sábado, 16 de junio de 2012
NOTICIA
Descubren un virus
relacionado con un cáncer de piel muy agresivo
Este cáncer suele aparecer entre los 60 y 80 años
Un nuevo tipo de virus, desconocido hasta ahora, podría ser el causante de un agresivo cáncer de piel, el llamado carcinoma de células de Merkel. Científicos de la Universidad de Pittsburgh (en EEUU) han empleado una novedosa técnica de secuenciación genómica para descubrir el origen de este tipo de tumor, que afecta sobre todo a personas mayores y a pacientes con el sistema inmunológico debilitado.
Este cáncer suele aparecer entre los 60 y 80 años
Un nuevo tipo de virus, desconocido hasta ahora, podría ser el causante de un agresivo cáncer de piel, el llamado carcinoma de células de Merkel. Científicos de la Universidad de Pittsburgh (en EEUU) han empleado una novedosa técnica de secuenciación genómica para descubrir el origen de este tipo de tumor, que afecta sobre todo a personas mayores y a pacientes con el sistema inmunológico debilitado.
Precisamente las
características de los pacientes más susceptibles a padecer este cáncer de piel
hizo sospechar a los investigadores que el origen del tumor podía estar en algún
tipo de agente infeccioso, capaz de atacar a las personas inmunodeprimidas. El
carcinoma de células de Merkel, aunque sigue siendo poco frecuente, ha
triplicado su incidencia en los últimos veinte años y resulta una de las
variedades de cáncer más agresivas, ya que la mitad de los afectados muere
transcurridos nueve meses o menos desde el diagnóstico. Suele presentarse en
forma de bultos indoloros y brillantes, generalmente en las zonas del cuerpo más
expuestas al sol (cabeza, cuello y extremidades).
El
matrimonio formado por los doctores Huichen Feng y Masahiro Shuda comenzó sus
investigaciones en este terreno hace una década, cuando ambos trabajaban en los
laboratorios de la Universidad de Columbia, el centro donde descubrieron también
el virus causante del sarcoma de Kaposi (el tumor más frecuente entre los
pacientes con sida).
El fruto de este trabajo puede leerse en el último número de la revista 'Science'.
El fruto de este trabajo puede leerse en el último número de la revista 'Science'.
PRONÓSTICO
Con el paso del tiempo se ha
visto que la malignidad del CCM es comparable a la producida por el melanoma o
el cáncer de células pequeñas del pulmón. La tasa de sobrevivencia a 5 años de
los pacientes con CCM es de 50% a 68%. La sobrevida esta íntimamente
relacionada con el estadio del CCM al momento del diagnóstico. En publicaciones
recientes, la sobrevida a cinco años en pacientes en estadio I es de 64%, con
una sobrevida media de 30 meses para estadio IA y 26 meses para estadio IB.
Para el estadio II el rango de sobrevida fue de 46% con una sobrevida media de
18 meses y para el estadio III la media de sobrevida fue de 5 meses, con una
sobrevida a cinco años de 0%. El rango
de recurrencia del CCM es de 55% a 79%, principalmente en el lugar de la lesión
primaria o en los linfonodos regionales,
presentándose en los 6 a 12 primeros meses del diagnóstico. La mayoría de los
pacientes fallece por la enfermedad diseminada en linfonodos, pulmón, cerebro,
hígado y hueso.
La detección precoz mejora el pronóstico de estos pacientes. No se
dispone de trabajos publicados que establezcan el rol de la presentación
clínica, las características de la lesión o el tiempo que transcurre entre la
aparición del tumor y la certificación histopatológica, pero sí se han
identificado algunos factores pronósticos útiles en la evaluación de estos
pacientes.
Factores de buen pronóstico:
-
Diagnóstico en estadios iniciales.
-
Ausencia de compromiso de linfonodos.
-
Localización de la lesión primaria en cabeza
y cuello.
-
Tumor
de menos de 2 cm de diámetro.
-
Sexo femenino.
-
Ausencia de comorbilidad.
Factores de mal pronóstico:
-
Estadios III y IV en el momento del
diagnóstico de la enfermedad o estadio I y II que se diseminen durante su
evolución. Promedio de sobrevida esperado de 8 meses.
-
Características histológicas (alto índice
mitótico o positividad al ki67, e invasión vascular y linfática).
-
Gran tamaño tumoral (mayor a 2 cm).
-
Localización en piernas, cabeza y cuero
cabelludo (probablemente debido a la resección con menores márgenes por razones
estéticas o funcionales) y mucosas.
A pesar de la agresividad del CCM, con un
diagnóstico precoz, resección óptima con márgenes suficientes y radioterapia
postoperatoria, se puede lograr el control locoregional del tumor y una
sobrevida a más largo plazo. Incluso existen reportes que informan un 50% de
curación total. Finalmente basados en la
literatura médica revisada podemos concluir que el carcinoma de células Merkel
es una rara neoplasia maligna de la piel de origen endocrino de comportamiento
muy agresivo. Habitualmente ocurre en personas mayores de 50 años. Tiene una
alta propensión a la recurrencia post tratamiento y las tasas globales de
supervivencia a 5 años varían entre el 23% 80%.
La
rareza de la enfermedad explica la falta de trabajos prospectivos randomizados
que estandaricen el manejo de los pacientes. Generalmente los enfermos son
tratados con cirugía como terapia de primera línea, complementados con
radioterapia y eventualmente con quimioterapia.
El uso de terapias complementarias en el CCM
permanece controversial. Los datos de casuísticas aisladas y metanálisis de
series sugieren que la adición de radioterapia complementaria a la cirugía
confiere beneficios significativos consiguiendo reducir las recidivas locales y
regionales de la enfermedad prolongando así la supervivencia libre de
enfermedad. Generalmente, la literatura no apoya el uso de quimioterapia en
estos pacientes.
Se han esbozado regímenes específicos de
tratamiento para los estadios I a III mediante distintas combinaciones de
cirugía, radiación y quimioterapia, mientras que el énfasis del tratamiento en
pacientes con la enfermedad en el estadio IV se sustenta en la terapia
paliativa con o sin radio o quimioterapia. Faltan aún mayores ensayos clínicos
para poder establecer la terapia más efectiva para los CCM.
Factores de buen pronóstico:
-
Diagnóstico en estadios iniciales.
-
Ausencia de compromiso de linfonodos.
-
Localización de la lesión primaria en cabeza
y cuello.
-
Tumor
de menos de 2 cm de diámetro.
-
Sexo femenino.
-
Ausencia de comorbilidad.
Factores de mal pronóstico:
-
Estadios III y IV en el momento del
diagnóstico de la enfermedad o estadio I y II que se diseminen durante su
evolución. Promedio de sobrevida esperado de 8 meses.
-
Características histológicas (alto índice
mitótico o positividad al ki67, e invasión vascular y linfática).
-
Gran tamaño tumoral (mayor a 2 cm).
-
Localización en piernas, cabeza y cuero
cabelludo (probablemente debido a la resección con menores márgenes por razones
estéticas o funcionales) y mucosas.
A pesar de la agresividad del CCM, con un
diagnóstico precoz, resección óptima con márgenes suficientes y radioterapia
postoperatoria, se puede lograr el control locoregional del tumor y una
sobrevida a más largo plazo. Incluso existen reportes que informan un 50% de
curación total. Finalmente basados en la
literatura médica revisada podemos concluir que el carcinoma de células Merkel
es una rara neoplasia maligna de la piel de origen endocrino de comportamiento
muy agresivo. Habitualmente ocurre en personas mayores de 50 años. Tiene una
alta propensión a la recurrencia post tratamiento y las tasas globales de
supervivencia a 5 años varían entre el 23% 80%.
La
rareza de la enfermedad explica la falta de trabajos prospectivos randomizados
que estandaricen el manejo de los pacientes. Generalmente los enfermos son
tratados con cirugía como terapia de primera línea, complementados con
radioterapia y eventualmente con quimioterapia.
El uso de terapias complementarias en el CCM
permanece controversial. Los datos de casuísticas aisladas y metanálisis de
series sugieren que la adición de radioterapia complementaria a la cirugía
confiere beneficios significativos consiguiendo reducir las recidivas locales y
regionales de la enfermedad prolongando así la supervivencia libre de
enfermedad. Generalmente, la literatura no apoya el uso de quimioterapia en
estos pacientes.
Se han esbozado regímenes específicos de
tratamiento para los estadios I a III mediante distintas combinaciones de
cirugía, radiación y quimioterapia, mientras que el énfasis del tratamiento en
pacientes con la enfermedad en el estadio IV se sustenta en la terapia
paliativa con o sin radio o quimioterapia. Faltan aún mayores ensayos clínicos
para poder establecer la terapia más efectiva para los CCM.
SEGUIMIENTO
TRATAMIENTO
El manejo del cáncer de
células de Merkel es controvertido y aún no existen ensayos terapéuticos
controlados para esta patología que aseguren un esquema terapéutico 100%
efectivo. En la literatura se proponen diferentes esquemas, descritos a
continuación, no obstante en la mayoría de los casos la cirugía sigue siendo la
alternativa terapéutica por excelencia. Habitualmente, se indica escisión
quirúrgica amplia radioterapia postoperatoria y se sugiere biopsia del
linfonodo centinela. En un análisis de 22 publicaciones se encontró que el
tratamiento más utilizado y que optimizó la sobrevida y la tasa de recurrencia
fue la cirugía más radioterapia. Un estudio de 38 pacientes encontró un
incremento en la sobrevida libre de recurrencia al comparar la cirugía sin radioterapia
con el tratamiento con radioterapia, 75.2% vs. 52.9% (P: 0.02).
El uso de quimioterapia coadyuvante no ha demostrado que mejore la
sobrevida y se ha visto que deteriora la calidad de vida, por lo que aún no
está clara su indicación. Para la
enfermedad local se recomienda una resección amplia con 2 a 3 cm de margen
libre, lo que muchas veces no es posible si la lesión se encuentra en zonas
especiales como cara. Se ha propuesto para este problema la microcirugía de
Mohs, la cual se ha visto que es más efectiva en el control de la enfermedad
local, además como el tumor tiende a crecer verticalmente, esta técnica permite
resecar el compromiso a profundidad (incluso músculo), permitiendo resecar la
totalidad del tumor. La microcirugía de Mohs permite reducir los márgenes a 1,5
cm. La resección linfonodal
ha demostrado disminuir la metástasis a distancia, pero no se ha establecido
aún su efecto en la sobrevida. Se ha descrito que disminuye la recurrencia de
un 65% a un 27%. Todavía se discute si es preferible optar por la biopsia del
linfonodo centinela o por la resección linfonodal electiva. La biopsia del
linfonodo centinela ha mostrado ser muy útil en la determinación del estadio de
la enfermedad, tratamiento y pronóstico. La radioterapia
postoperatoria en el lugar de la lesión primaria, en los linfonodos regionales
y en los linfonodos positivos en la enfermedad diseminada (con o sin resección
de linfonodos), disminuiría en la mayoría de los pacientes la recurrencia de la
enfermedad, y también ayudaría en los casos en que la resección total del
primario no es posible.
El uso de quimioterapia aún no
está recomendada como protocolo de tratamiento y a pesar de que algunos
cánceres de células de Merkel son quimiosensible no existen experiencias que
demuestren una real utilidad. Por otra parte, la mayoría de los pacientes son
de edad avanzada y no vulnerable a quimioterapias agresivas. Las drogas más
utilizadas son las usadas en cáncer de células pequeñas del pulmón y en tumores
neuroendocrinos. El esquema que más se recomienda en la literatura es la
combinación de carboplatino y etoposide. Otros agentes utilizados incluyen
doxorubicina, vincristina, ciclofosfamida, VP–16 y con menor frecuencia se opta
por vinblastina, con antraciclinas y 5- fluorouracilo. Los estudios se han
realizado principalmente en pacientes con enfermedad local o
locorregional.
Se han estudiado ciertos aspectos que apoyan
la no utilización de la quimioterapia en CCM:
-
La quimioterapia coadyuvante no ha demostrado
aumentar la sobrevida; un estudio mostró que la sobrevida a 4 años en un grupo
de 23 pacientes tratados con QMT fue de 42%, comparado con otro grupo de 53
pacientes que no recibió QMT en donde la sobrevida fue de 60%.
-
La quimioterapia está asociada con mortalidad
ligada a tratamiento; el reporte con mayor número de pacientes mostró muerte por toxicidad en un 3,4% y
dentro de los pacientes mayores de 65 años un 16% murió por complicaciones de
las drogas.
-
La quimioterapia implica mayor morbilidad. Al
respecto en el más grande ensayo clínico realizado, un 63% experimentó
toxicidad cutánea grave con descamación en las zonas irradiadas y un 40% de los
pacientes fue hospitalizado por neutropenia.
-
El uso de quimioterapia ha sido sugerida en
tumores biológicamente diferentes al CCM; por ejemplo el cáncer de células
pequeñas de pulmón responde a QMT, pero esta neoplasia maligna tiene
presentación, pronóstico y comportamiento diferente al cáncer de células de
Merkel.
-
Frecuentemente se observa resistencia a la
quimioterapia. Inicialmente sólo un 40 a 70% de los CCM son sensibles a la
quimioterapia con una respuesta parcial o completa.
-
El sistema inmune es fundamental para
controlar el CCM y se han observado pronósticos más deletéreos en pacientes
inmunocomprometidos.
Considerando los estadios del CCM se proponen
las siguientes alternativas terapéuticas:
-
Estadio I: Cirugía con resección amplia
mediante cirugía convencional o técnica de Mohs más radioterapia
postoperatoria. En la mayoría de los estudios se recomienda el uso de la
biopsia del linfonodo centinela. Con este esquema se ha visto una sobrevida a 5
años de 64%. La disección electiva de linfonodos es el único factor que afecta
y aumentaría la sobrevida libre de enfermedad. La radioterapia sigue siendo recomendada
para el control locorregional aunque no asegura la ocurrencia de diseminación a
distancia (36%). La microcirugía de Mohs es considerada la mejor opción del
control del primario (menos recurrencia local) y su rendimiento se optimiza si
se añade radioterapia. Se ha establecido que la recurrencia local aumenta
cuando no se han logrado márgenes adecuados y no se ha complementado con
radiación postoperatoria. En general reciben rangos de 30 a 70 Gy o de 45 a 50
Gy de radioterapia. La QMT continúa teniendo un uso experimental.
-
Estadio II: Debe considerarse la resección
quirúrgica de la lesión primaria, disección linfonodal y radioterapia (50 a 60
Gy) en el sitio del primario y en los territorios linfonodales regionales. La
quimioterapia debe ser considerada juiciosamente y sólo en pacientes de alto
riesgo.
-
Estadio III: Los órganos más afectados por
metástasis del CCM son hígado, hueso, pulmón, cerebro y piel. El tratamiento
consiste en quimioterapia (para pacientes con enfermedad generalizada o
enfermedad local avanzada), radioterapia paliativa (en hueso, cerebro y piel) y
si es posible cirugía en algunos casos6. El pronóstico de estos
pacientes es ominoso, se estima una sobrevida de alrededor de 8 meses entre el
diagnóstico y la muerte.
-
La toxicidad de los tratamientos efectuados
es reportada escasamente. En una serie de 53 pacientes tratados con cirugía,
radioterapia y quimioterapia se observaron reacciones cutáneas de grados 3 y 4,
neutropenia grado 3 y neutropenia febril. En los pacientes que mostraron
reacciones tóxicas agudas se constató una disminución en la calidad de vida. En
un estudio de 107 pacientes que sólo recibieron quimioterapia el efecto adverso
que ocurrió con mayor frecuencia fue la mielosupresión y la agranulocitopenia;
se registraron 9 muertes, de las cuales 7 fueron secundarias al tratamiento
quimioterápico de primera línea y 2 al tratamiento de segunda línea. El shock
séptico asociado a neutropenia febril fue la causa relacionada al tratamiento
más frecuente.
Se han estudiado ciertos aspectos que apoyan
la no utilización de la quimioterapia en CCM:
-
La quimioterapia coadyuvante no ha demostrado
aumentar la sobrevida; un estudio mostró que la sobrevida a 4 años en un grupo
de 23 pacientes tratados con QMT fue de 42%, comparado con otro grupo de 53
pacientes que no recibió QMT en donde la sobrevida fue de 60%.
-
La quimioterapia está asociada con mortalidad
ligada a tratamiento; el reporte con mayor número de pacientes mostró muerte por toxicidad en un 3,4% y
dentro de los pacientes mayores de 65 años un 16% murió por complicaciones de
las drogas.
-
La quimioterapia implica mayor morbilidad. Al
respecto en el más grande ensayo clínico realizado, un 63% experimentó
toxicidad cutánea grave con descamación en las zonas irradiadas y un 40% de los
pacientes fue hospitalizado por neutropenia.
-
El uso de quimioterapia ha sido sugerida en
tumores biológicamente diferentes al CCM; por ejemplo el cáncer de células
pequeñas de pulmón responde a QMT, pero esta neoplasia maligna tiene
presentación, pronóstico y comportamiento diferente al cáncer de células de
Merkel.
-
Frecuentemente se observa resistencia a la
quimioterapia. Inicialmente sólo un 40 a 70% de los CCM son sensibles a la
quimioterapia con una respuesta parcial o completa.
-
El sistema inmune es fundamental para
controlar el CCM y se han observado pronósticos más deletéreos en pacientes
inmunocomprometidos.
Considerando los estadios del CCM se proponen
las siguientes alternativas terapéuticas:
-
Estadio I: Cirugía con resección amplia
mediante cirugía convencional o técnica de Mohs más radioterapia
postoperatoria. En la mayoría de los estudios se recomienda el uso de la
biopsia del linfonodo centinela. Con este esquema se ha visto una sobrevida a 5
años de 64%. La disección electiva de linfonodos es el único factor que afecta
y aumentaría la sobrevida libre de enfermedad. La radioterapia sigue siendo recomendada
para el control locorregional aunque no asegura la ocurrencia de diseminación a
distancia (36%). La microcirugía de Mohs es considerada la mejor opción del
control del primario (menos recurrencia local) y su rendimiento se optimiza si
se añade radioterapia. Se ha establecido que la recurrencia local aumenta
cuando no se han logrado márgenes adecuados y no se ha complementado con
radiación postoperatoria. En general reciben rangos de 30 a 70 Gy o de 45 a 50
Gy de radioterapia. La QMT continúa teniendo un uso experimental.
-
Estadio II: Debe considerarse la resección
quirúrgica de la lesión primaria, disección linfonodal y radioterapia (50 a 60
Gy) en el sitio del primario y en los territorios linfonodales regionales. La
quimioterapia debe ser considerada juiciosamente y sólo en pacientes de alto
riesgo.
-
Estadio III: Los órganos más afectados por
metástasis del CCM son hígado, hueso, pulmón, cerebro y piel. El tratamiento
consiste en quimioterapia (para pacientes con enfermedad generalizada o
enfermedad local avanzada), radioterapia paliativa (en hueso, cerebro y piel) y
si es posible cirugía en algunos casos6. El pronóstico de estos
pacientes es ominoso, se estima una sobrevida de alrededor de 8 meses entre el
diagnóstico y la muerte.
-
La toxicidad de los tratamientos efectuados
es reportada escasamente. En una serie de 53 pacientes tratados con cirugía,
radioterapia y quimioterapia se observaron reacciones cutáneas de grados 3 y 4,
neutropenia grado 3 y neutropenia febril. En los pacientes que mostraron
reacciones tóxicas agudas se constató una disminución en la calidad de vida. En
un estudio de 107 pacientes que sólo recibieron quimioterapia el efecto adverso
que ocurrió con mayor frecuencia fue la mielosupresión y la agranulocitopenia;
se registraron 9 muertes, de las cuales 7 fueron secundarias al tratamiento
quimioterápico de primera línea y 2 al tratamiento de segunda línea. El shock
séptico asociado a neutropenia febril fue la causa relacionada al tratamiento
más frecuente.
ESTADIFICACIÓN
El estadio del cáncer de
células de Merkel tiene gran importancia
para establecer el pronóstico y el tratamiento a ofrecer. Aún no existe acuerdo
en la clasificación de los estadios de cáncer de células de Merkel, sin embargo
aquella sugerida por Yiengpruksawan del Departamento de cirugía del Memorial
CancerSloan-Kettering de Nueva York es ampliamente usada:
- Estadio III: Diseminación linfonodal más
allá de los linfonodos regionales y/o metástasis a distancia.
- Estadio IV para enfermedad diseminada, con
tamaño del tumor primario mayor o menor a 2 cm, con o sin compromiso de
linfonodos regionales, pero con metástasis sistémicas.
La búsqueda de metástasis a distancia debe
ser evaluada con tomografía computada o con resonancia magnética de tórax,
abdomen y pelvis. Si se descubren masas tumorales en pulmón es importante
descartar que no sea un tumor de células pequeñas, ya que este tipo de
neoplasia puede metastizar a piel. El uso de la tomografía por emisión de
positrones ha demostrado ser útil en el diagnóstico de cáncer de células de
Merkel y en el seguimiento post
quimioterapia de recurrencias.
En 1992, Kwekkeboom y colaboradores notaron la presencia de receptores
de somastatina en las células de cáncer de células de Merkel, por lo que se
propuso el uso de cintigrafía para la detección de metástasis, las cuales
captan un análogo de somastatina llamado octreotide, cuyo uso terapéutico se
está investigando.
- Estadio I: Enfermedad confinada a la piel.
- Estadio IA: tumores < de 2 cm de diámetro máximo.
- Estadio IB: tumores > ó = de 2 cm diámetro máximo.
- Estadio II: Diseminación linfonodal regional.
- Estadio III: Diseminación linfonodal más
allá de los linfonodos regionales y/o metástasis a distancia.
Otra clasificación utilizada es la de la Unión Internacional Contra el Cáncer (UICC):
- Estadio I y II para la enfermedad local.
- Estadio III para enfermedad regional.
- Estadio IV para enfermedad diseminada, con
tamaño del tumor primario mayor o menor a 2 cm, con o sin compromiso de
linfonodos regionales, pero con metástasis sistémicas.
La búsqueda de metástasis a distancia debe
ser evaluada con tomografía computada o con resonancia magnética de tórax,
abdomen y pelvis. Si se descubren masas tumorales en pulmón es importante
descartar que no sea un tumor de células pequeñas, ya que este tipo de
neoplasia puede metastizar a piel. El uso de la tomografía por emisión de
positrones ha demostrado ser útil en el diagnóstico de cáncer de células de
Merkel y en el seguimiento post
quimioterapia de recurrencias.
En 1992, Kwekkeboom y colaboradores notaron la presencia de receptores
de somastatina en las células de cáncer de células de Merkel, por lo que se
propuso el uso de cintigrafía para la detección de metástasis, las cuales
captan un análogo de somastatina llamado octreotide, cuyo uso terapéutico se
está investigando.
CLÍNICA
No existe un patrón clínico característico que sugiera un cáncer de células de Merkel. A partir de las diferentes experiencias clínicas se describen los siguientes hallazgos:
- Sintomatología: En la mayoría de los
casos las lesiones con que se manifiesta el cáncer de células de Merkel son
asintomáticas (88%) y el paciente consulta al médico debido al rápido
crecimiento en pocas semanas o meses de dichas lesiones y al cambio que éstas
van presentando.
- Características de la lesión: El
cáncer de células de Merkel generalmente se manifiesta como un nódulo cutáneo o
subcutáneo firme, único, de rápido crecimiento, indoloro, rosado - azulado o
castaño rojizo, generalmente de aspecto benigno. La piel que cubre la lesión es
suave, lisa y brillante, rara vez ulcerada, siendo a veces posible encontrar
telangectasias o lesiones acneiformes, pero no es lo común. Los nódulos suelen
tener un tamaño de entre 0,5 a 5 cm (habitualmente son menores de 2 cm al
momento del diagnóstico). Es corriente que exista compromiso del sistema
linfático de la dermis dando origen a lesiones satélites múltiples.
- Ubicación: El cáncer de células de
Merkel predomina en las zonas fotoexpuestas, presentándose en cabeza, cara
(principalmente en párpados), y cuello en alrededor de un 50% de los casos, en
extremidades en un 40%, y en un 10% en tronco y glúteos. Con menor frecuencia
se observa en mucosas perianal, nasal, oral, faríngea y laríngea, siendo las
localizaciones en vulva y pene las de peor pronóstico.
- Forma de presentación: Al momento
del diagnóstico se ha observado que el cáncer de células de Merkel se presenta como
enfermedad localizada en un 70% a 80%, seguida de compromiso linfonodal
regional en un 9% a 26% y metástasis a distancia en un 1% a 4%. Existen series
que comunican que un 14% de los pacientes presenta metástasis linfonodales sin
enfermedad primaria identificable. Crecimiento en superficie de forma
semiesférica y en profundidad como un iceberg.
- Velocidad de crecimiento. El 63% de
los pacientes experimenta un rápido crecimiento de la lesión primaria en tres
meses.
- Diseminación: El cáncer de células de
Merkel frecuentemente se extiende a piel en un 28%, linfonodos en un 27%,
hígado en un 13%, pulmones en un 10%, hueso en un 10% y cerebro en un 6%. Se ha
descrito casos de metástasis a leptomeninges. La piel y los linfonodos acaparan
alrededor del 60% de las metástasis.
- Diagnóstico diferencial:La hipótesis
diagnóstica de cáncer de células de Merkel generalmente no se plantea como
primera opción. En la mayoría de los pacientes, se postulan otras patologías
como quistes epidérmicos en un 32%, lipoma 6%, dermatofibroma o fibroma 4% y
lesión vascular en un 4%.
Se ha propuesto la siguiente fórmula nemotécnica
en ingles para resumir las características clínicas del cáncer de células de
Merkel:
AEIOU
A: Asintomático.
E: Expansión rápida.
I: Inmunodepresión.
O: O tener mas de 50 años (Over 50 years)
U: Ultravioleta, exposición a
los rayos UV.
PATOLOGIA MOLECULAR Y DIAGNÓSTICO HISTOLÓGICO
La identificación de la lesión de la piel se
procede a la realización de una biopsia con lo cual se obtiene la confirmación
histológica. La similitud estructural e
histoquímica entre la célula de Merkel y el carcinoma de la célula de Merkel
apoyan este supuesto origen. Sin embargo, existen ciertos aspectos en contra de
este argumento. Por ejemplo, se ha observado que el cáncer de células de Merkel
y la célula de Merkel tienen diferente ubicación en la piel (dermis y epidermis
respectivamente) y además el cáncer de células de Merkel no expresa ciertos péptidos específicos de la
célula de Merkel, como el péptido
intestinal vasoactivo. Un punto de vista intermedio plantea que el origen del
cáncer de células de Merkel esta asociado a una célula madre inmadura, totí
potencial que adquiere características neuroendocrinas durante su
malignización. Este mismo concepto explicaría la coexistencia del cáncer de
células de Merkel con carcinoma escamoso de la piel. El cáncer de células de
Merkel sigue siendo un gran desafío diagnóstico para los patólogos y una
eventual falta de exactitud diagnóstica puede tener repercusiones
potencialmente serias. Al momento del diagnóstico se debe considerar que
existen algunas entidades histológicas que comparten similitudes que pueden
desorientar el diagnóstico de cáncer de células de Merkel, tales como algunos
tipos de carcinoma de células pequeñas (especialmente de pulmón), tumor
carcinoide metastásico, neuroblastoma, algunos tipos de melanoma, linfoma y
carcinoma escamoso.
En la histología se observan
tinciones intensamente basófilas y características nucleares prominentes, como
cromatina dispersa. Los nucléolos se han descrito como prominentes, múltiples y
aumentados de tamaño. Existe presencia de mitosis abundantes y se ha visto que
es posible encontrar focos de necrosis. La epidermis está habitualmente
respetada, puesto que el cáncer de células de Merkel involucra dermis y en
algunos casos puede extenderse al tejido celular subcutáneo. Histológicamente
se describen dos patrones, uno nodular y/o difuso, similar al linfoma, y otro
con células tumorales dispuestas en nidos, cordones y trabéculassiendo lo más
habitual la combinación de ambos dentro del mismo tumor (patrón mixto). Estas
ramificaciones son el trabeculado que observó Toker. Clínicamente este hallazgo
carece de relevancia.
El diagnóstico histológico del cáncer de
células de Merkel definitivo se hace
mediante hematoxilina eosina y técnicas inmunohistoquímicas o microscopía
electrónica siendo además fundamental considerar los aspectos clínicos.
Inmunohistoquímica:
El cáncer de células de Merkel expresa marcadores neuroendocrinos y para
citoqueratinas epiteliales, los cuales permiten diferenciarlo de otros tumores
La enolasaneuroespecífica es el marcador más constante (60-100%) descrito en el
cáncer de células de Merkel. Dentro de las citoqueratinas (CK) es predominante
la citoqueratina 20 (CK20) la cual es positiva en el 97% de los casos y se ha
convertido en uno de los principales pilares para el diagnóstico del cáncer de
células de Merkel. Su patrón característico se describe como una agregación
inusual de las queratinas, formando una joroba adyacente al núcleo; este patrón
perinuclear (infrecuente de encontrar en otros tipos histológicos) confirma el
diagnóstico. Si bien la CK20 es positiva en la mayoría de carcinomas neuroendocrinos
sólo se expresa en aproximadamente el 3% de los tumores microcíticos de pulmón.
Por el contrario, el TTF-1 (thyroidtranscription factor-1) positivo en
múltiples tumores incluido el microcítico pulmonar, no es expresado en el
cáncer de células de Merkel. Todo esto sugiere que la combinación de ambos
marcadores podría ayudar en el diagnóstico diferencial entre estas dos
neoplasias malignas. El antígeno de membrana epitelial (EMA) y
BEP – EP4 también pueden expresarse en el cáncer de células de Merkel. El
cáncer de células de Merkel es negativo para S100 y para antígeno común de
leucocitos.
En la histología se observan
tinciones intensamente basófilas y características nucleares prominentes, como
cromatina dispersa. Los nucléolos se han descrito como prominentes, múltiples y
aumentados de tamaño. Existe presencia de mitosis abundantes y se ha visto que
es posible encontrar focos de necrosis. La epidermis está habitualmente
respetada, puesto que el cáncer de células de Merkel involucra dermis y en
algunos casos puede extenderse al tejido celular subcutáneo. Histológicamente
se describen dos patrones, uno nodular y/o difuso, similar al linfoma, y otro
con células tumorales dispuestas en nidos, cordones y trabéculassiendo lo más
habitual la combinación de ambos dentro del mismo tumor (patrón mixto). Estas
ramificaciones son el trabeculado que observó Toker. Clínicamente este hallazgo
carece de relevancia.
El diagnóstico histológico del cáncer de
células de Merkel definitivo se hace
mediante hematoxilina eosina y técnicas inmunohistoquímicas o microscopía
electrónica siendo además fundamental considerar los aspectos clínicos.
Inmunohistoquímica:
El cáncer de células de Merkel expresa marcadores neuroendocrinos y para
citoqueratinas epiteliales, los cuales permiten diferenciarlo de otros tumores
La enolasaneuroespecífica es el marcador más constante (60-100%) descrito en el
cáncer de células de Merkel. Dentro de las citoqueratinas (CK) es predominante
la citoqueratina 20 (CK20) la cual es positiva en el 97% de los casos y se ha
convertido en uno de los principales pilares para el diagnóstico del cáncer de
células de Merkel. Su patrón característico se describe como una agregación
inusual de las queratinas, formando una joroba adyacente al núcleo; este patrón
perinuclear (infrecuente de encontrar en otros tipos histológicos) confirma el
diagnóstico. Si bien la CK20 es positiva en la mayoría de carcinomas neuroendocrinos
sólo se expresa en aproximadamente el 3% de los tumores microcíticos de pulmón.
Por el contrario, el TTF-1 (thyroidtranscription factor-1) positivo en
múltiples tumores incluido el microcítico pulmonar, no es expresado en el
cáncer de células de Merkel. Todo esto sugiere que la combinación de ambos
marcadores podría ayudar en el diagnóstico diferencial entre estas dos
neoplasias malignas. El antígeno de membrana epitelial (EMA) y
BEP – EP4 también pueden expresarse en el cáncer de células de Merkel. El
cáncer de células de Merkel es negativo para S100 y para antígeno común de
leucocitos.
FACTORES DE RIESGO
·
Exposición a la radiación
solar y ultravioleta.
·
Debilidad del sistema
inmunitario como la leucemia linfocítica crónica o la infección por el VIH.
·
Tratamiento con fármacos inmunosupresores.
·
Exposición a arsénico.
·
Tratamiento con metoxaleno.
·
Algunas alteraciones cromosómicas que se han relacionado con la
patogénesis del Ca de células de Merkel:
o Deleción brazo corto cr. 1
(1p36) común al neuroblastoma y
melanoma.
o Pérdida de heterocigosidad
3p21 común al ca pulmón células
pequeñas.
o Otros: trisomía cr. 1; cr.
6; cr. 11 y cr. 18. Delecióncr. 7.
o Mutación p53 se asocia con
enfermedad más agresiva.
·
Antecedentes de otros tipos de cáncer.
·
Ser mayor de 50 años de edad, varón o blanco.
El virus poliomavirus de células de Merkel (MCPyV) . El virus se encontró en 8
de 10 tumores ensayados, y se asocia con el ADN de las células tumorales, de
tal manera que sugieren que está implicado en el desarrollo del cáncer d
células de Merkel.EPIDEMIOLOGIA
Desde el año 1986 se ha observado un
incremento progresivo del cáncer de células de Merkel triplicándose su
incidencia en los últimos 15 años. En EEUU en el año 2007 se estimó que se
diagnosticarían de 1000 a 1500 casos nuevos. La incidencia de cáncer de células
de Merkel en este país ha aumentado desde el año 2001 desde 0.15 a 1.44 casos
por 100.000 habitantes, postulándose que este incremento obedecería al
mejoramiento del diagnóstico y al uso de nuevos biomarcadores. La edad promedio
de presentación en hombres es de 73 años y en mujeres de 76. La incidencia en pacientes
mayores de 65 años es 15 veces mayor que en pacientes menores de esa edad y
corresponden al 75% del total de casos. Al comparar
por géneros, se describe un aumento en el sexo masculino y en otras se comunica
que no existe predominio por sexos. Al comparar por grupos étnicos existe
predominio en la raza blanca. La incidencia anual por 100.000 habitantes,
ajustada a la edad, es de 0.23 para la raza blanca y de 0.01 para la raza
negra. Esta situación indicaría que la piel oscura otorgaría cierto grado de
protección contra el cáncer de células de Merkel. Los pacientes
inmunocomprometidos parecen tener mayor predisposición de desarrollar el cáncer
de células de Merkel. En enfermos trasplantados, la enfermedad se presenta comparativamente
10 años antes que en aquellos sin inmunocompromiso. También se han reportado un
mayor número de casos en pacientes con VIH y en leucemia linfocítica crónica.
Como el cáncer de células de Merkel tiene una mortalidad superior al 50 % a los
5 años se constituye en la segunda causa de muerte por cáncer de piel después
del melanoma.
EL CÁNCER DE CÉLULAS DE MERKEL
En 1972 Toker reconoce por primera vez el
tumor de células de Merkel, y en 1978 Tang y Toker demostraron la presencia de
gránulos neurosecretores asociados a la membrana de la célula tumoral, además
de la presencia del neuropéptidometaencefalina. A lo largo de la historia se ha
denominado con distintos términos: Tumor neuroendocrino de piel, Ca de células
pequeñas de piel, Ca trabecular y Ca anaplásico de piel
El cáncer de células de Merkel a veces referido como un carcinoma
neuroendocrino de la piel, surge del crecimiento incontrolado de las células de
Merkel en la piel. Se trata de un cáncer de la piel
poco frecuente, con alrededor de 1.500 casos por año en los Estados Unidos, por
lo que es unas 40 veces menos común que el melanoma. El cáncer de células de Merkel tiene el potencial para ser letal, y el
tratamiento agresivo del sistema por lo tanto se justifica. El cáncer de células de Merkel no tiene una
apariencia distintiva, generalmente se desarrolla en la piel
expuesta al sol (por ejemplo, cabeza, cuello, brazos), sin dolor, de color
carne a la protuberancia de color rojo o azul. Con
frecuencia, los pacientes que consultan a su médico debido a que está creciendo
rápidamente o la piel que lo recubre se está desmoronando. La
mayoría de cáncer de células de Merkel se diagnostica cuando una biopsia de la
piel se realiza para descartar otro tipo de cáncer de piel inducido por el sol
o un quiste.
LAS CÉLULAS DE MERKEL
Las células de Merkel fueron descritas en
1875 por Fredrick Merkel.
Anatomía de la piel que
muestra la epidermis, la dermis y el
tejido subcutáneo. Las células de Merkel están en la capa de células basales,
en la parte más profunda de la epidermis y se conectan con los nervios.
Son un tipo de células intraepiteliales de la
piel y de la mucosa oral que han sido calificadas de paraneuronas. Las células
de Merkel son difíciles de distinguir de otras células de la piel por
microscopía óptica aunque son fácilmente
discernibles por microscopía electrónica. Se encuentran sobre todo en las
proximidades del estrato basal, concentradas cerca de los folículos capilares.
La función de las células de Merkel es objeto
de controversia. La opinión más generalizada es que son células
mecanorreceptoras ya que poseen unas microvellosidades que responden a la
distorsión mecánica produciendo la liberación de neurotransmisores por parte de
la célula. Se ha sugerido que la célula de Merkel liberaría una sustancia
similar al factor de crecimiento neuronal que estimularía el crecimiento de las
fibras nerviosas o que suministraría un factor que bloquearía las señales a las
mismas.
Introducción
Existen distintos tipos de cáncer de piel, entre ellos cabe destacar:
*Melanomas: Cáncer que se origina a partir de los melanocitos,
estos también pueden formar crecimientos benignos llamados lunares. Los
cánceres que no son de tipo melanoma algunas veces son agrupados como cánceres
de piel de tipo no melanoma debido a que tienden a actuar de manera muy
diferente a los melanomas.
*Cánceres de los queratinocitos: Se les llama carcinoma
de los queratinocitos o cánceres de los queratinocitos, ya que al
observarlos con un microscopio sus células comparten algunas características de
los queratinocitos, el tipo de célula más abundante de la piel normal. Los
tipos más comunes de queratinocitos son el carcinoma de células basales y el
carcinoma de células escamosas.
*Carcinoma de células basales: Tiende a ser de
crecimiento lento. Es muy raro que un cáncer de células basales se propague a
los ganglios linfáticos cercanos o a partes distantes del cuerpo. No obstante,
si un cáncer de células basales se deja sin tratar, puede extenderse a las
áreas cercanas y afectar los huesos, así como otros tejidos debajo de la piel.
*Carcinoma de células escamosas: Alrededor de dos de cada
diez casos de cáncer de piel son carcinomas de células escamosas. Comúnmente aparece en las áreas del cuerpo
expuestas al sol, tales como la cara, las orejas, los labios y el dorso de las
manos. También puede surgir en cicatrices o úlceras de la piel en otras partes
del cuerpo. Algunas veces comienzan en las queratosis actínicas (crecimientos
que se encuentran en la piel expuesta al sol. Puede que comiencen a crecer
rápidamente, aunque su crecimiento por lo general es lento. Muchos
queratoacantomas se encogen e incluso desaparecen por sí solos con el
transcurso del tiempo sin tratamiento, pero algunos pueden continuar creciendo
y algunos hasta pueden propagarse hacia otras partes del cuerpo. A menudo es
difícil predecir su crecimiento, y muchos especialistas de la piel los
consideran un tipo de cáncer de piel de células escamosas) Con menor
frecuencia, se forman en la piel del área genital. El carcinoma de células escamosas suele ser
más agresivo que el cáncer de células basales. Es más probable que se extienda
a los tejidos grasos justo debajo de la piel, y tiene más probabilidades de
propagarse a los ganglios linfáticos y/o a partes distantes del cuerpo, aunque
esto sigue siendo poco común.
Tipos de cáncer de piel menos comunes
Junto con el melanoma y los cánceres de los queratinocitos, existen
algunos otros tipos de cáncer de piel que son menos comunes. Estos cánceres
también son cánceres de piel de tipo no melanoma, aunque son bastante
diferentes a los cánceres de los queratinocitos y son tratados de una manera
diferente.
Los siguientes son otros tipos de cáncer de piel no melanoma:
Carcinoma de células de
Merkel.
Sarcoma de Kaposi.
Linfoma cutáneo.
Tumores de los anexos de la
piel.
Varios tipos de sarcomas.
En conjunto, estos tipos representan menos del 1% de los casos de cáncer
de piel no melanoma.
En éste trabajo queremos profundizar en un cáncer de tipo no melanoma sobre el cual existe escasa información, un bajo índice de
sospecha y una certificación diagnóstica que puede resultar compleja. Nos
referimos al carcinoma de células de
Merkel (CCM), una neoplasia cutánea maligna altamente agresiva que
habitualmente se diagnostica en estadios avanzados y por consiguiente, deja
escasas posibilidades terapéuticas exitosas.
El CCM es un tumor poco
frecuente, de origen neuroendocrino y afecta principalmente a personas mayores
de cincuenta años. Tiene una elevada tendencia a recidivar post tratamiento, y
una sobrevida a cinco años entre 23 y 80% y una mortalidad a tres años de un
33%.
Nuestro blogg
Os presentamos el blogg creado por:
Estela Gómez González
Maria Martín Castañeda
Lourdes Romero Romero
Para la Asignatura de Innovación y Práctica Avanzada en Cuidados Oncológicos del I Experto en Cuidados Onclógico y Paliativos.
En éste blogg publicaremos informacón relacionada con el carcinoma de células de merkel, sobre el cual hemos trabajado durante el experto.
Esperamos que os guste.
Estela Gómez González
Maria Martín Castañeda
Lourdes Romero Romero
Para la Asignatura de Innovación y Práctica Avanzada en Cuidados Oncológicos del I Experto en Cuidados Onclógico y Paliativos.
En éste blogg publicaremos informacón relacionada con el carcinoma de células de merkel, sobre el cual hemos trabajado durante el experto.
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